Muccioli, GiulioBen Kouidar, YoussefYoussefBen Kouidar2025-05-142025-05-142025-05-142020https://hdl.handle.net/2078.2/18776La douleur est un symptôme courant accompagnant une réponse inflammatoire et qui a un impact profond sur les individus et la société. Son étiologie est variable et les choix thérapeutiques pour le traitement de ce type de douleur sont limités. L’interaction entre le système immunitaire et le système nerveux sensoriel est complexe mais relativement bien décrite actuellement. Une cible classique pour le traitement de la douleur inflammatoire est la cyclooxygénase (COX)-2 dont l’inhibition permet de contrer à la fois la réponse inflammatoire et la douleur. Néanmoins, les thérapies actuelles sont limitées par les effets secondaires et le manque d’efficacité dans les processus inflammatoires chroniques. Dans ce contexte, le système endocannabinoïde est décrit comme étant impliqué dans la modulation de la nociception, à la fois en périphérie et au niveau central. Les mécanismes d’action des endocannabinoïdes sont multiples, pouvant à la fois impliquer les récepteurs cannabinoïdes mais également leur métabolisme, produisant d’autres lipides bioactifs. C’est dans ce contexte complexe que nous avons voulu moduler une voie de métabolisme des endocannabinoïdes impliquant la COX-2. Pour cela, nous avons employé un inhibiteur substrat-sélectif, le R-flurbiprofène et son énantiomère non substrat-sélectif, le S-flurbiprofène dans un modèle de douleur inflammatoire. En effet, un inhibiteur substrat-sélectif bloque sélectivement la synthèse des prostaglandines glycérées et des prostaglandines-éthanolamides produites à partir des endocannabinoïdes et ce sans affecter la synthèse des prostaglandines classiques. Nos résultats montrent que le R-flurbiprofène s’avère plus efficace que le S-flurbiprofène pour diminuer l’hyperalgésie induite par l’administration locale de lipopolysaccharides (LPS). A partir de ces résultats, nous avons évalué les effets de différents métabolites de la COX-2 sur l’hyperalgésie mécanique induite par du LPS, notamment la PGD2, PGE2, PGF2α et leurs dérivés glycérés et éthanolamides. Ces différentes études ont montré un effet bénéfique des prostaglandines-éthanolamides dans ce modèle. De plus, de multiples acteurs cellulaires peuvent intervenir dans la régulation de la douleur inflammatoire, notamment les macrophages. L’effet des prostaglandines-éthanolamides sur des macrophages activés par du LPS a été étudié en évaluant l’expression de cytokines pro-inflammatoires. Il apparait que certaines prostaglandine-éthanolamides diminuent l’expression des marqueurs étudiés. Toutefois, ces prostaglandines-éthanolamides administrées dans un modèle de douleur inflammatoire induite par le carraghénane ont donné des résultats différents que ceux obtenus dans le modèle de douleur inflammatoire induite par le LPS. L’ensemble de ces éléments souligne l’intérêt d’étudier plus en avant les mécanismes d’action des dérivés oxygénés des endocannabinoïdes.douleur inflammatoireendocannabinoïdes2-AGanandamideflurbiprofèneCOX-2LPSdouleurtext::thesis::master thesisthesis:23234