Kienlen-Campard, PascalSuelves Caballol, NuriaSaleki, ShirineShirineSaleki2025-05-142025-05-142025-05-142022https://hdl.handle.net/2078.2/27642La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative caractérisée par deux lésions histologiques, à savoir les plaques amyloïdes (pathologie amyloïde) et les dégénérescences neurofibrillaires (pathologie Tau). Son facteur de risque principal est le vieillissement qui, au niveau moléculaire, repose sur un processus biologique clé, appelé sénescence cellulaire. Celle-ci est caractérisée par des altérations phénotypiques affectant la fonction normale des cellules sans entrainer de mort cellulaire. L’attrition télomérique en est un élément déclencheur majeur. Bien que plusieurs études démontrent le lien entre la sénescence cérébrale et les maladies neurodégénératives comme la MA, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents ne sont pas clairement établis. Ce projet vise donc à déterminer le rôle de la sénescence cellulaire cérébrale dans la pathogenèse de la MA, et en particulier dans la pathologie amyloïde et la neurodégénérescence. Pour cela, nous utilisons un modèle de sénescence accélérée (Terc-/-) présentant un défaut de maintenance télomérique, et un modèle de pathologie amyloïde (5xFAD) exprimant cinq mutations retrouvées dans des formes héréditaires de la MA. Ces deux modèles sont croisés et nous étudions des marqueurs de sénescence (IL-6, IL-1beta, TNF-alpha et CXCL1), la pathologie amyloïde (plaques amyloïdes, Abeta monomérique, Abeta intraneuronal) et la neurodégénérescence (fonction synaptique, densité neuronale) dans le cerveau de souris de 1.5, 2 et 5 mois. Nos résultats montrent tout d’abord que l’attrition télomérique, avec ou sans pathologie amyloïde, augmente des facteurs inflammatoires caractéristiques des cellules sénescentes. De manière surprenante, l’attrition télomérique à l’origine de la sénescence cellulaire réduit également le nombre de plaques amyloïdes et les niveaux d’Abeta monomérique chez les souris 5xFAD à 5 mois. Ceci pourrait s’expliquer d’une part par une augmentation de l’activation gliale (gliose) au même âge et d’autre part par une augmentation de la séquestration intraneuronale d’Abeta à 1.5 et 2 mois. Aucune altération synaptique n’est observée dans nos modèles, mais la pathologie amyloïde et le raccourcissement télomérique semblent réduire la densité neuronale à 2 et – plus fortement – à 5 mois. Alzheimer's disease is a neurodegenerative disease characterized by two histological lesions, namely amyloid plaques (amyloid pathology) and neurofibrillary tangles (Tau pathology). Its main risk factor is aging which, at the molecular level, is based on a key biological process called cellular senescence. This is characterized by phenotypic alterations affecting the normal function of cells without leading to cell death. Telomere attrition is a major trigger. Although several studies demonstrate the link between brain senescence and neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease, the underlying cellular and molecular mechanisms are not clearly established. Therefore, this project aims to determine the role of brain cellular senescence in the pathogenesis of Alzheimer’s disease, and in particular in amyloid pathology and neurodegeneration. To do so, we use a model of accelerated senescence (Terc-/-), lacking telomere maintenance, and a model of amyloid pathology (5xFAD) expressing five mutations found in inherited forms of Alzheimer’s disease. These two models are crossed, and we study markers of senescence (IL-6, IL-1beta, TNF-alpha and CXCL1), amyloid pathology (amyloid plaques, monomeric Abeta, intraneuronal Abeta) and neurodegeneration (synaptic function, neuronal density) in the brain of 1.5-, 2- and 5-months old mice. Our results show that telomere attrition, with or without amyloid pathology, increases inflammatory factors characteristic of senescent cells. Surprisingly, telomere attrition leading to cellular senescence also reduces the number of amyloid plaques and the levels of monomeric Abeta in 5xFAD mice at 5 months. This could be explained by an increase in glial activation (gliosis) at the same age and by an increase in intraneuronal Abeta sequestration at 1.5 and 2 months. No synaptic alterations are observed in our models, but amyloid pathology and telomere shortening seem to reduce neuronal density at 2 and – more strongly – at 5 months.Maladie d'AlzheimerAlzheimer's diseasepathologie amyloïdeamyloid pathologysénescence cérébralebrain senescencetext::thesis::master thesisthesis:35841