Implication de l'ARN mitochondriale dans la réponse inflammatoire induite par les particules respirables toxiques

Details

Supervisors

Huaux, François

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

frLa pollution atmosphérique est un problème majeur pour la santé publique et les particules en suspension ont des effets délétères sur l’organisme. L’exposition aux particules toxiques induit des pathologies respiratoires graves telles que la fibrose et le cancer et est associée au développement de maladies auto-immunes. Les mécanismes à l’origine de ces maladies restent encore mal compris. Pour étudier les effets de ces particules, nous utiliserons dans ce travail la silice cristalline respirable (SCR), une particule bien caractérisée et aux effets pathologiques bien définis. Lors de son inhalation, la SCR est phagocytée par les macrophages alvéolaires ce qui déclenche une cascade inflammatoire impliquant l’activation de l’inflammasome et la maturation des cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-1β et le TNF-α. Cette réponse initie la pyroptose, une forme de mort cellulaire lytique pro-inflammatoire. La libération de signaux de danger (DAMPs) lors de la pyrotose est considérée comme un puissant mécanisme inflammatoire appelé Immunogenic Cell Death (ICD). Des travaux récents suggèrent que la libération des acides nucléiques mitochondriaux active les macrophages et la réponse inflammatoire. Si le rôle de l’ADN mitochondrial (ADNmt) dans ce processus a été bien documenté, la contribution de l’ARN mitochondrial (ARNmt) reste à ce jour peu explorée. Dans ce projet, nous avons étudié le rôle de l’ARNmt dans la réponse inflammatoire induite par la SCR grâce à des macrophages THP-1 et des souris exposées. L’IMT-1, un inhibiteur de l’ARN polymérase mitochondriale (POLRMT), permet de réprimer l’expression des ARNmt. Cet inhibiteur a été testé dans nos modèles. In vitro, nos résultats indiquent que l’inhibition de la transcription mitochondriale par IMT-1 atténue significativement la libération de cytokines pro-inflammatoires TNF-α et IL-1β induite par la silice tout en diminuant la cytotoxicité des particules. Les résultats in vivo révèlent également une réduction significative de l'inflammation analysée dans le lavage broncho-alvéolaire (BALF) des souris traitées à l’IMT1. En particulier, l’élévation de l’IL-1β et de l’IL-6 et l’augmentation du recrutement des macrophages sont réduites. Le recrutement neutrophilique induit par la SCR est cependant amplifié en présence d'IMT-1 ce qui a augmenté la libération de la chimiokine neutrophilique KC. Ces résultats soulignent le rôle critique de l'ARNmt dans la réponse inflammatoire des macrophages induite par les particules toxiques. Ces données renforcent l’hypothèse selon laquelle les ARNmt délocalisés à la suite de l’exposition aux particules pourraient activer des senseurs cytosoliques des macrophages et être des éléments inflammatoires forts.