La dysfonction endothéliale en contexte de stéatohépatite métabolique : le rôle des acides biliaires et de la diméthylarginine asymétrique

Details

Supervisors

Leclercq, Isabelle ; Dessy, Chantal

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

frLa stéatose hépatique associée à une dysfonction métabolique (MASLD) affecte environ 30 % de la population. Chez les patients atteints, la majorité des décès est d’origine cardiovasculaire plutôt qu’hépatique, avec un risque accru en cas de stéatohépatite (MASH), la forme la plus sévère de la maladie. La dysfonction endothéliale, caractérisée par une dérégulation dans le tonus vasculaire, précède les manifestations cliniques des maladies cardiovasculaires (MCV). Les mécanismes reliant la MASH aux MCV ne sont pas encore élucidés. Nous émettons l’hypothèse que des facteurs circulants, relargués par le foie dans un contexte de MASH, pourraient induire une dysfonction endothéliale. Pour réaliser cette étude, deux modèles murins de MASH sont utilisés : un modèle génétique et alimentaire, les souris Foz soumises à un régime riche en graisses, et un modèle strictement alimentaire, les souris C57 sous régime western diet + fructose. Ces deux modèles présentent une dysfonction endothéliale associée à une altération de la voie du monoxyde d’azote (NO). La résonance paramagnétique électronique a notamment permis de mettre en évidence une réduction de la production de NO chez les souris Foz comparées aux contrôles. Les acides biliaires et la diméthylarginine asymétrique (ADMA) sont deux facteurs circulants d’origine hépatique susceptibles d’induire une dysfonction endothéliale en contexte de MASH. D’une part, les acides biliaires, dont le profil est altéré chez les souris atteintes de MASH, pourraient contribuer à la dysfonction endothéliale via une moindre activation des récepteurs TGR5 et FXR, deux récepteurs impliqués dans la production de vasodilatateurs endothéliaux. L’activation de TGR5 a été évaluée par un test rapporteur de la luciférase sur des cellules exposées au plasma systémique des deux modèles murins. Aucune différence n’a été observée entre les groupes, suggérant que, en contexte de MASH, la dysfonction endothéliale n’est pas liée à une modulation de l’activation du récepteur TGR5 par les acides biliaires. D’autre part, les deux modèles murins étudiés présentent une augmentation des taux plasmatiques et hépatiques d’ADMA, un inhibiteur endogène d’eNOS, l’enzyme responsable de la production de NO. Cette hausse s’accompagne d’une surexpression hépatique de Prmt1, codant pour une enzyme indispensable à la production d’ADMA, ainsi que d’une augmentation de l’expression des gènes codant pour les transporteurs y+LAT1 et 2, impliqués dans le transport de l’ADMA du foie vers la circulation. Ces résultats suggèrent que le foie serait à l’origine de l’augmentation des concentrations plasmatiques d’ADMA, laquelle pourrait ensuite inhiber la production de NO par les cellules endothéliales au niveau vasculaire. Des cellules HepG2 ont été transfectées avec un plasmide surexprimant Prmt1 pour évaluer l’impact d’une augmentation de la production hépatique d’ADMA sur sa libération dans le milieu extracellulaire. Ce travail a permis d’étudier les liens entre la MASH et les altérations endothéliales. Si la MASH ne semble pas moduler l’activation du récepteur TGR5 par le sang systémique, l’axe PRMT1 ADMA-NO constitue une piste intéressante à approfondir.