Mucoviscidose : Développement d’un modèle murin humanisé pour le gène CFTR.

Details

Supervisors

Leal, Teresinha

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

La mucoviscidose est une maladie génétique rare et léthale, transmise selon le mode autosomique récessif. Elle est causée par des mutations dans le gène CFTR (« cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ») affectant l’expression ou le fonctionnement de la protéine CFTR correspondante. Elle touche principalement les organes à fonction exocrine, faisant d’elle une maladie multi-systémique. Néanmoins, les atteintes pulmonaires restent, encore aujourd’hui, les principales causes de morbidité et de mortalité chez les patients. Bien que l’espérance et la qualité de vie des patients n’ont cessé de s’améliorer ces 40 dernières années grâce à une prise en charge précoce et multidisciplinaire, la mucoviscidose est toujours dépourvue de traitement curatif. Afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, il est nécessaire de disposer de modèles précliniques mimant la physiopathologie humaine. L’identification du gène CFTR et sa conservation inter-espèces ont permis de générer de multiples modèles animaux. Les modèles murins sont les plus couramment utilisés. Néanmoins, ils n’expriment pas de phénotype respiratoire spontané sévère, conditionnant pourtant le pronostic et la survie des patients. L’hypothèse de travail est que cette différence de phénotype résulte, au moins en partie, des variations de séquence des protéines CFTR humaine et murine. L’objectif de ce projet est de générer un modèle murin exprimant uniquement la protéine humaine en présence de la mutation F508del (exprimée chez 80 % des patients) et développant une atteinte respiratoire. Mon travail porte sur la caractérisation phénotypique de ce modèle. Dans ce but, le phénotype respiratoire et multi-systémique de ces souris, ainsi que l’expression et la fonction de la protéine CFTR ont été étudiés. Les résultats obtenus mettent en évidence un défaut de croissance de l’animal et de son émail dentaire, une réduction du transport des ions chlorures à travers l'épithélium respiratoire, et un phénotype pulmonaire mimant mieux la physiopathologie humaine. Les variations pathologiques de la fonction respiratoire que nous avons observées devront être confirmés sur un plus grand nombre d'animaux. De plus, les réponses inflammatoires pulmonaires induites par des composants bactériens bien caractérisés sont en cours. Ce nouveau modèle murin favorise la compréhension des différences de la relation génotype/phénotype entre les gènes CFTR humain et murin, et pourrait être un atout pour le développement et l’évaluation de l’efficacité de nouvelles stratégies thérapeutiques.