Métabolisme lipidique associé à la préséniline 2 et son lien avec la maladie d’Alzheimer

Details

Supervisors

Kienlen-Campard, Pascal

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

frLa maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative se manifestant par une dégénérescence neuronale progressive. Au niveau moléculaire, la MA est causée par une accumulation de protéines agrégées (peptides amyloïdes et Tau) formant deux lésions caractéristiques, les plaques séniles et les enchevêtrements neurofibrillaires. Des formes rares héréditaires de la MA sont associées à des mutations dans les gènes de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) et des présénilines (PSEN) 1 et 2. La mutation N141I de la PS2 est la mieux caractérisée des mutations de PS2. Outre leur rôle dans le clivage protéolytique produisant l’Aβ, les PS semblent exercer d’autres fonctions, notamment dans la plasticité synaptique ainsi que les homéostasies calcique et lipidique. Des résultats préliminaires du laboratoire indiquent que la PS2 est impliquée dans le métabolisme lipidique, démontré par une altération du profil lipidique dans une lignée de fibroblastes embryonnaires murins PS2 knock-out (-/-) lors d’une analyse lipidomique. Malgré de nombreuses études confirmant une dérégulation lipidique dans la MA, les mécanismes sous-jacents restent encore à élucider. Ce projet vise à explorer le lien entre la PS2 et la dyshoméostasie lipidique observée dans la MA, ainsi que les effets fonctionnels de la mutation N141I. Nos résultats indiquent une diminution du contenu en phospholipides dans des neurones primaires issus d’embryons PS2 -/-, qui n’est pas restaurée par l’ajout de lipides exogènes. Par les mêmes techniques, nous avons observé une diminution du contenu en phospholipides et en lipides neutres dans des neurones PS2N141I, cette fois restaurée par l’ajout de lipides exogènes, indiquant que la mutation N141I de PS2 n’agit pas comme une perte de fonction totale. De plus, une analyse transcritomique (RNAseq) a permis d’identifier une cible potentielle en aval de PS2, impliquée dans l’homéostasie lipidique : Gbf1. Son expression est réduite dans les hippocampes de souris PS2 -/- et PS2N141I et une diminution de la quantité de protéine Gbf1 est observée uniquement chez les souris PS2N141I. Dans le cortex cérébral, son expression (ARN) et sa concentration protéique sont diminuées chez les souris PS2N141I. Des analyses histologiques indiquent une diminution du signal Gbf1 dans plusieurs régions de l’hippocampe (CA1, subiculum et gyrus denté) ainsi que dans la couche V du cortex. Nos résultats suggèrent un lien possible entre Gbf1 et la dyshoméostasie lipidique associée à des altérations de fonctions PS2-dépendantes.