Etude de l’impact de traitements ciblant des extrudeurs de protons sur les cellules cancéreuses

Details

Supervisors

Gallez, Bernard

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité approfondie

Abstract

Il est connu depuis longtemps que les cellules cancéreuses ont un métabolisme qui diffère de celui des cellules normales. Une des conséquences de ce métabolisme est l’accumulation de grandes quantités de lactate et de protons dans le milieu intracellulaire. Pour combattre cette acidification intracellulaire, les cellules cancéreuses s’adaptent en augmentant l’expression de transporteurs essentiels dans la régulation du pH tels que le transporteur Sodium/hydrogen exchanger 1 (NHE1), l’anhydrase carbonique IX (CA IX), le Monocarboxylate transporter 4 (MCT 4), l’ATPase à protons vacuolaires (V-ATPase), le Na+/HCO3- Cotransporter (NBC). Ces transporteurs restaurent, grâce à l’exportation de protons, un pH intracellulaire favorable à la progression dans le cycle cellulaire, la croissance et la survie de ces cellules tout en contribuant à l’acidification du milieu extracellulaire. Cette acidification extracellulaire a comme conséquence d’augmenter l’agressivité tumorale via la formation de métastases, l’invasion, l’angiogenèse, l’évasion immunitaire et d’entrainer une résistance aux traitements de type bases faibles. Notre projet a visé à caractériser l’impact de traitements sur des cellules cancéreuses, MDA-MB-231 (modèle glycolytique) et FaDu (modèle oxydatif), ciblant des extrudeurs de protons. Nous avons analysé dans un premier temps, l’impact de différents inhibiteurs (cariporide, acétazolamide, S0859, syrosingopine) sur la vitesse d’acidification extracellulaire et la prolifération cellulaire dans nos deux modèles cellulaires. A la suite de ces études préliminaires, nous nous sommes concentrés sur la syrosingopine qui s’avérait être une molécule prometteuse pour cibler l’acidité extracellulaire tumorale. La syrosingopine, dérivé de la réserpine est un agent anti-hypertenseur, également connu pour inhiber les transporteurs MCT4, exporteurs de lactate et de protons. Nous avons étudié l’influence de cet inhibiteur sur différents paramètres in vitro après différents temps d’exposition, à différentes concentrations : la vitesse d’acidification extracellulaire, la consommation de glucose, la sécrétion de lactate, la viabilité, la prolifération cellulaire, les valeurs de pH intracellulaire et extracellulaire. Nos observations in vitro montrent qu’une exposition à la syrosingopine sensibilise de manière plus importante les cellules MDA-MB-231 par rapport aux cellules FaDu. En effet, la syrosingopine diminue de manière significative la vitesse d’acidification extracellulaire mais aussi la consommation de glucose et la sécrétion de lactate chez les cellules MDA-MB-231. Ces résultats nous suggèrent que cet inhibiteur mène à une atténuation de la glycolyse chez notre modèle glycolytique et par conséquent à une diminution de l’acidité extracellulaire (observée également). Des expositions prolongées (24, 48 ou 72h) à la syrosingopine mènent à des diminutions similaires dans la vitesse d’acidification extracellulaire chez notre modèle glycolytique. L’exposition à la syrosingopine mène à une diminution du pH intracellulaire et une diminution de la prolifération cellulaire.