Plasticité métabolique des cellules tumorales, évaluation d’une combinaison de traitements au dichloroacétate avec un modulateur de la pyruvate kinase M 2

Details

Supervisors

Gallez, Bernard

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences pharmaceutiques

Abstract

Les cellules cancéreuses subissent des adaptations métaboliques afin de pouvoir se développer de façon optimale. L’une d’entre elles est connue depuis de nombreuses années : la glycolyse aérobie. Le dichloroacétate (DCA), une molécule utilisée dans le traitement de l’acidose lactique, a montré des effets anticancéreux : le DCA permet de réactiver la phosphorylation oxydative et l’apoptose des cellules cancéreuses. Le but de ce travail a été d’imaginer une combinaison de traitements qui aurait pu potentialiser l’effet du DCA. Nous avons donc décidé de combiner le DCA à des modulateurs d’une enzyme clef de la glycolyse, la PKM 2. Nous avons regardé l’impact que pouvaient avoir ces traitements sur la viabilité et la prolifération cellulaire. Ces combinaisons de traitements ont été testées sur deux populations de cellules du cancer du col de l’utérus, un phénotype sauvage et un proliférant à pH acide car elles présentent des profils métaboliques différents. Par ailleurs, sachant que sérine est un activateur allostérique de la PKM2, nous avons voulu voir si cet acide aminé pouvait jouer un rôle dans la réponse aux différents traitements étudiés. Pour ce faire, nous avons étudié ces différents traitements sur une lignée cellulaire supplémentaire, les MDA-MB-231, qui n’exprime pas la PHGDH, une enzyme indispensable à la synthèse de sérine. La seconde manière dont nous avons évalué le rôle de la sérine a été d’étudier l’impact de ces traitements dans des milieux dépourvus de sérine et de glycine. Notre étude montre qu’une combinaison (activateur PKM2/DCA ou inhibiteur PKM2/DCA) ne permet pas d’améliorer l’efficacité des traitements individuels. La sérine et la glycine font bien varier la réponse au traitement en fonction des drogues et des lignées étudiées, mais ce paramètre n’affecte pas de manière importante l’efficacité du traitement sur les lignées cellulaires étudiées.