Prévention de la cachexie induite par la chimiothérapie : focus sur une bactérie intestinale

Details

Supervisors

Bindels, Laure B. ; Lecop, Sophie

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité spécialisée: nutrition humaine

Abstract

frLa cachexie cancéreuse est un syndrome multifactoriel caractérisé par une perte involontaire de masse musculaire squelettique et une inflammation systémique. Chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), la cachexie est fréquemment observée et peut être aggravée par les traitements chimiothérapeutiques. La daunorubicine et la cytarabine, utilisés dans le traitement de la LMA, ont été associées à une atrophie musculaire dans divers modèles expérimentaux. Des travaux antérieurs réalisés au sein du laboratoire ont mis en évidence que le surnageant de culture de Lachnospira eligens, une bactérie intestinale anaérobie stricte dont l’abondance relative est réduite chez les patients LMA au moment du diagnostic, était capable de réduire l’atrophie induite par la dexaméthasone dans des myotubes murins C2C12. Ce projet repose sur l’hypothèse que ce surnageant, et en particulier les métabolites issus de la fermentation anaérobie, sont capables d’atténuer l’atrophie musculaire induite par la chimiothérapie. Le premier objectif consistait à caractériser, de manière dose-dépendante, le potentiel atrophiant de la daunorubicine et de la cytarabine. Un effet atrophiant significatif a été observé avec la daunorubicine à 1 µM, sans cytotoxicité, tandis que la cytarabine à 10 µM a induit une atrophie accompagnée d'une cytotoxicité. La daunorubicine à 1 µM a donc été retenue comme agent atrophiant. L’analyse moléculaire a révélé que l’exposition des myotubes à la daunorubicine active plusieurs voies cataboliques (Atrogin-1, Bnip3, Pgc1α, Ucp2, Lc3, Cathepsin L) et perturbe la dynamique mitochondriale via l’augmentation de l’expression des gènes de fusion mitochondriale (Mfn1 et Mfn2). Ces modifications s’accompagnent d’une baisse importante des niveaux protéiques et de l’ATP intracellulaire, indiquant une réduction de la viabilité métabolique. Le second objectif de ce mémoire consistait à étudier l’impact du surnageant de Lachnospira eligens H260 sur l’atrophie musculaire induite par la chimiothérapie dans des myotubes C2C12. Le surnageant de Lachnospira eligens H260 a restauré le diamètre des myotubes traités à la daunorubicine et compensé plusieurs altérations moléculaires. En revanche, une fois filtré à 1 kDa, il ne présente plus d’effet protecteur, ni sur la morphologie des myotubes ni sur l’expression des gènes étudiés. En conclusion, le surnageant de Lachnospira eligens H260 exerce un effet protecteur démontré in vitro dans un modèle d’atrophie induite par la daunorubicine ; cet effet semble médié par un ou des composés bioactifs de masse supérieure à 1 kDa.