Rôle de l’acétyl-CoA carboxylase plaquettaire dans l’immunothrombose associée au sepsis.

Details

Supervisors

Horman, Sandrine

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité spécialisée: toxicologie

Abstract

Selon l’Organisation mondiale de la Santé, le sepsis est aujourd’hui responsable de 20% de la mortalité globale. Malgré cette prévalence importante, les mécanismes impliqués dans sa physiopathologie demeurent mal compris. Le sepsis est notamment caractérisé par une réponse thrombo-inflammatoire dérégulée, dans laquelle les plaquettes jouent un rôle clé. Au-delà de leur fonction hémostatique, elles participent activement à la réponse immunitaire innée, en produisant des médiateurs inflammatoires, en particulier des lipides bioactifs. Dans ce contexte, ce travail vise à explorer l’impact de modifications du lipidome plaquettaire sur la réponse thrombo-inflammatoire associée au sepsis. Des travaux antérieurs menés au sein du laboratoire ont montré que l’acétyl-CoA carboxylase 1 (ACC1), enzyme clé de la synthèse des acides gras, est un régulateur majeur de la composition lipidique des plaquettes, notamment des phospholipides enrichis en acide arachidonique (AA), précurseur de médiateurs inflammatoires et hémostatiques. Afin de moduler le lipidome plaquettaire, un modèle murin présentant une invalidation spécifique de l’ACC1 dans les plaquettes (ACC1 pKO) a été utilisé, et soumis à une endotoxémie induite par injection de lipopolysaccharide (LPS). L’impact de cette modulation a été évalué à travers la réponse thrombo-inflammatoire systémique et locale, incluant l’étude des acteurs tissulaires de l’immunothrombose par immunofluorescence, l’évaluation de la NETose, la mesure de marqueurs plasmatiques d’activation plaquettaire et de coagulation, ainsi que l’analyse de la sévérité du sepsis et de la dysfonction multi-organique. Les résultats obtenus indiquent que l’invalidation plaquettaire de l’ACC1 n’altère pas significativement la réponse thrombo-inflammatoire systémique induite par le LPS. Par contre, des différences marquées sont observées au niveau du foie, avec une augmentation nette de la NETose, paradoxalement associée à une diminution de la présence détectable des neutrophiles et des plaquettes chez les souris ACC1 pKO. Par ailleurs, une atteinte rénale plus marquée est mise en évidence chez ces animaux, suggérant une modulation locale de la réponse inflammatoire et thrombotique. Enfin, une approche ex vivo a permis de valider l’utilisation de surnageants plaquettaires comme outil pertinent pour étudier l’activation des neutrophiles, et potentiellement la NETose. Les perspectives de ce travail seront de mieux comprendre les mécanismes lipidiques reliant les plaquettes à l’immunothrombose dans le contexte du sepsis.