Impact de l’inhibition de l’inflammation dans un modèle murin de cachexie cancéreuse

Details

Supervisors

Thissen, Jean-Paul

Faculty

Faculté de pharmacie et des sciences biomédicales

Degree label

Master [120] en sciences biomédicales, à finalité spécialisée: nutrition humaine

Abstract

La cachexie cancéreuse (CC) constitue un syndrome multifactoriel associé au développement d’un cancer et caractérisé par une perte continue de la masse musculaire squelettique, avec ou sans perte de masse grasse, qui ne peut être totalement prévenue ou corrigée par un soutien nutritionnel conventionnel. Elle survient chez environ 80% des patients à un stade avancé de la maladie et constitue la cause du décès dans 20% des cas. Ses mécanismes restent mal connus et son traitement décevant. L’inflammation associée à l’immunité innée joue sans aucun doute un rôle dans le développement de la CC. Celle-ci est stimulée par des récepteurs de type TLR et NLR. Bien que le rôle de certains TLR soit partiellement investigué, le rôle des NLR, en particulier le NLRP3, reste inconnu. Plusieurs arguments suggèrent que l’inflammation, et notamment les voies activées par TLR-4 et NLRP3 pourraient contribuer à l’atrophie musculaire de la CC. En effet, l’inhibition de NLRP3 et de TLR-4 diminuent l’atrophie musculaire dans plusieurs pathologies inflammatoires (dystrophie musculaire, sepsis, vieillissement…). Leur inhibition représenterait donc une piste intéressante pour prévenir la perte de masse musculaire qui contribue au mauvais pronostic de la CC. Afin d’évaluer le rôle de l’inflammation dans l’atrophie musculaire de la CC, nous avons testé l’effet de trois inhibiteurs de l’inflammation que sont le MCC950, le TAK-242 et l’AdipoRon. Premièrement, l’administration d’un inhibiteur spécifique de l’inflammasome NLRP3 (MCC950), dans un modèle d’inflammation aigüe, obtenue par l’injection IP de LPS, atténue l’élévation des taux circulants d’IL-1β et l’activation de l’inflammasome dans le foie 2h30 après l’injection. Cependant, cette inhibition n’est pas retrouvée 24h après l’injection de LPS. En outre le MCC950 ne bloque pas l’induction musculaire des atrogènes (Atrogine-1, MurF-1), mais bloque l’induction musculaire de la serpina3n, un marqueur de la réponse inflammatoire. Dans un modèle de CC induite par l’implantation de cellules tumorales C26, le MCC950 n’inhibe ni l’élévation des taux circulants d’IL-1β, ni l’induction des atrogènes, ni l’atrophie musculaire. De façon inattendue, le MCC950 exerce des effets délétères, en contribuant à un accroissement de la perte de tissu adipeux et de tissu musculaire. Ceci pourrait s’expliquer par une modification du phénotype tumoral. Le TAK-242, l’inhibiteur du TLR-4, en amont de l’activation de NLRP3, ne prévient pas l’atrophie musculaire de la CC, mais tend à réduire la splénomégalie. L’AdipoRon, un analogue de l’adiponectine, améliore l’état général des souris, atténue la perte de poids, principalement grâce à une préservation de masse grasse Ces résultats démontrent que le MCC950 inhibe transitoirement l’activation de l’inflammasome NLRP3 induite par le LPS dans le foie, mais n’exerce aucun effet protecteur sur l‘atrophie musculaire de la CC. Comme le MCC950 n’inhibe pas la production d’IL-1β, nos données ne permettent pas de conclure sur le rôle de l’inflammasome NLRP3 dans l’atrophie musculaire de la CC. L’inhibition de l’inflammation par l’AdipoRon semble être une piste prometteuse pour le traitement de la cachexie cancéreuse au vu de son effet sur la préservation du poids corporel.